Thèse Conséquences Structurales et Fonctionnelles de la Mutation Patient R481q Affectant le Facteur de la Voie de Fanconi Slx4 - Fancp H/F

Description

Détail du poste Établissement : Aix Marseille Université École doctorale : Recherches Biomédicales Laboratoire de recherche : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Direction de la thèse : Agnès TISSIER ORCID 0000000256768719 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59 Le suppresseur de tumeur SLX4/FANCP joue un rôle central dans le maintien de l'intégrité du génome en orchestrant plusieurs voies de réparation de l'ADN, notamment la réparation des pontages interbrins, des cassures double brin, et la gestion du stress replicatif. En agissant comme une plateforme multifonctionnelle pour diverses endonucléases (XPF-ERCC1, MUS81-EME1 et SLX1), SLX4 assure la coordination entre la détection des dommages, le traitement des intermédiaires de recombinaison et la progression du cycle cellulaire (Figure A). Nos collaborateurs ont identifié chez une jeune patiente présentant une insuffisance médullaire sévère, des anomalies du développement et des télomères anormalement courts, un variant faux-sens homozygote (R481Q) localisé dans une région conservée de SLX4. Contrairement aux mutations tronquantes bialléliques de SLX4 précédemment associées à l'anémie de Fanconi, ce variant faux-sens suggère un nouveau mode de dérégulation des fonctions de SLX4, potentiellement distinct des formes classiques de perte totale de fonction. Le projet vise à déterminer si cette substitution R481Q entraine des modifications de la structure locale ou de la dynamique conformationnelle de SLX4, susceptibles d'altérer ses interactions avec les partenaires protéiques et/ou de perturber la réponse au stress réplicatif ainsi que la maintenance télomérique. Trois axes de recherche seront développés : (1) les analyses structurales et biophysiques de la mutation R481Q ; (2) l'étude de son impact sur la réplication de l'ADN, la réparation des liaisons inter-brins et la maintenance télomérique ; et (3) des approches protéomiques et des criblages fondés sur